Mutations in the FKRP gene encoding the fukutin-related protein (FKRP) cause a wide spectrum of myopathies, ranging from severe forms of congenital muscular dystrophies associated with structural abnormalities of the central nervous system, to exertional myalgia or asymptomatic hyperCKemia, and to a form of limb girdle muscular dystrophy, LGMD-R9, (ex-LGMD-2I). LGMD-R9 is characterized by a proximal girdle deficit predominantly in the lower limbs to start with, with respiratory and cardiac damage that may affect the vital prognosis. Serum CK levels are markedly elevated and, on muscle biopsy, is detected a dystrophic formula associated with a reduction in the glycosylation of α-dystroglycan by immunostains and immunoblotting. Muscle MRI typically shows damage to proximal muscles (iliopsoas, adductors, gluteus maximus, quadriceps) with relative preservation of the muscles of the anterior compartment of the thighs (gracilis and sartorius). Genetic analysis, by specific sequencing of the FKRP gene or of a panel grouping together all the genes involved in the glycosylation of α-dystroglycan, or a larger panel of genes, generally confirms the diagnosis, the most frequent mutation being the missense p.(Leu276Ile). Currently, treatment of LGMD-R9 is symptomatic, requiring a multidisciplinary approach. A prospective study of the natural history of the disease is currently underway in Europe (GNT-015-FKRP). New therapeutic approaches are envisaged, such as gene therapy mediated by vectors derived from the adeno-associated virus (AAV). This is effective in animal models, allowing correction of defects in the glycosylation of alpha-dystroglycan and an increase in its binding capacity to the extracellular matrix. At the same time, preclinical studies have shown, in an animal model, the efficacy of ribitol, an alcohol pentose found in natural compounds, which has led to a phase I trial whose clinical development is underway.
Title: La dystrophie musculaire des ceintures de type R9 liée au gène FKRP - État des lieux et perspectives thérapeutiques.
Abstract: Les mutations du gène FKRP codant la fukutin-related protein (FKRP) sont à l’origine d’un large éventail de myopathies allant de formes sévères de dystrophies musculaires congénitales associées à des anomalies structurales du système nerveux central, jusqu’à des tableaux de myalgies à l’effort ou d’hyperCKémie asymptomatique, en passant par une forme de dystrophie musculaire des ceintures, la LGMD-R9 (ex-LGMD-2I), pour limb girdle muscular dystrophy récessive de type R9. La LGMD-R9 se caractérise par un déficit proximal des ceintures prédominant initialement aux membres inférieurs, avec une atteinte respiratoire et cardiaque pouvant conditionner le pronostic vital. Le taux sérique de CPK est nettement élevé et s’accompagne, sur la biopsie musculaire, d’une formule dystrophique associée à une réduction de la glycosylation de l’α-dystroglycane visible en immunomarquage et par immunoblot. L’IRM musculaire montre typiquement une atteinte des muscles proximaux (iliopsoas, adducteurs, grands fessiers, quadriceps) avec une relative préservation des muscles de la loge antérieure des cuisses (gracilis et sartorius). L’analyse génétique, par séquençage spécifique du gène FKRP ou d’un panel regroupant l’ensemble des gènes impliqués dans la glycosylation de l’α-dystroglycane, ou bien d’un panel plus large de gènes, confirme généralement le diagnostic, la mutation la plus fréquente étant le faux-sens p.(Leu276Ile). Actuellement, le traitement de la LGMD-R9 est symptomatique, requérant une approche pluridisciplinaire. Une étude prospective d’histoire naturelle de la maladie est en cours en Europe (GNT-015-FKRP). Des approches thérapeutiques inédites sont envisagées, telles que la thérapie génique médiée par des vecteurs dérivés du virus adéno-associé (AAV). Celle-ci est efficace dans les modèles animaux, permettant une correction des défauts de glycosylation de l’a-dystroglycane et une augmentation de sa capacité de liaison à la matrice extracellulaire. En parallèle, des études précliniques ont montré, dans un modèle animal, l’efficacité du ribitol, un pentose alcool retrouvé dans des composés naturels, ce qui a conduit à un essai de phase I dont le développement clinique est en cours.
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